Shanghai fine-chemistry CO., Ltd 86-21-17617767348-1 jyzhang@api-chem.com

274693-27-5 Ticagrelor Cardiovascular APIs C23H28F2N6O4S 619-540-9

274693-27-5 APIs C23H28F2N6O4S 619-540-9 Ticagrelor сердечнососудистые

Продукция - Фармацевтические промежуточные звена

Высокий свет

274693-27-5 фармацевтические промежуточные звена
,
Промежуточные звена APIs фармацевтические
,
Промежуточные звена Ticagrelor сердечнососудистые фармацевтические
Название продукта

TICAGRELOR
Синонимы

1,2-Cyclopentanediol, 3 [7 [[(1R, 2S) - 2 cyclopropyl (3,4-difluorophenyl)] амино] - 5 (propylthio)
CAS

274693-27-5
MF

C23H28F2N6O4S
MW

522,57
EINECS

619-540-9
Температура кипения

777.6±70.0 (предсказанное) °C
Плотность

1,67
Очищенность

98%
Место происхождения

КИТАЙ
Фирменное наименование

RUN
Сертификация

IOS9001
Номер модели

RUN-Z
Количество мин заказа

10g
Цена

inquiry
Упаковывая детали

10g 50g 100g 500g 1kg
Время доставки

3-7 дней
Условия оплаты

T/T, MoneyGram, BTCcoin
Поставка способности

1kg --100kg

274693-27-5 APIs C23H28F2N6O4S 619-540-9 Ticagrelor сердечнососудистые

button button

Получить цену Контакт

Элементарные сведения TICAGRELOR

Индикации и механизмы использования исследования действия клинического

Название продукта:	TICAGRELOR
Синонимы:	1,2-Cyclopentanediol, 3 [7 [[(1R, 2S) - 2 cyclopropyl (3,4-difluorophenyl)] амино] - 5 (propylthio) - 3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] - 5 (2-hydroxyethoxy) -, (1S, 2S, 3R, 5S) -; Ticagrelor, >=98%; Ticagrelo; Ticargrelor; Brilinta; Possia; Ticagrelor и промежуточные звена; Стандарты Ticagrelor
CAS:	274693-27-5
MF:	C23H28F2N6O4S
MW:	522,57
EINECS:	619-540-9
Категории продукта:	AZD6140; Ticagrelor; Aromatics; Heterocycles; Промежуточные звена & точные химикаты; Сердечнососудистые APIs; Фармацевтическая продукция; Смеси серы & селена; API
Mol файла:	274693-27-5.mol

Химические свойства TICAGRELOR

Температура кипения	777.6±70.0 (предсказанное) °C
плотность	1,67
pka	(предсказанное) 13.26±0.70

Использование и синтез TICAGRELOR

Индикации и использование	Ticagrelor, новый и АБС битор комплексирования бляшки успешно начатый AstraZeneca (США), антагонист приемного устройства аденозиндифосфата P2Y12 мира первой реверзибельной устн-управленный комбинацией. Оно использовано для уменьшения сердечнососудистых смерти и сердечных приступов в пациентах с острым коронарным синдромом (ACS.) Быстрый натиск после администрирования, и может эффектно улучшить симптомы пациентов с ACS. Thienopyridines реверзибельный и АБС битор P2Y12, поэтому оно особенно применимо к пациентам которым нужно пройти терапию противокоагулятора перед хирургией.
Механизмы действия	Реверзибельно поступки на подвиде P2Y12 приемного устройства пурина 2 (purinoceptor 2, P2,), васкулярных ровных мышечных клеток (VSMC,) не требуют метаболически активации, и имеют значительное inhibitory влияние на комплексировании бляшки наведенном аденозиндифосфатом (ADP.)
Клиническое исследование	Ticagrelor было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (УПРАВЛЕНИЕМ ПО САНИТАРНОМУ НАДЗОРУ ЗА КАЧЕСТВОМ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ И МЕДИКАМЕНТОВ) на основании исследований ПЛАТОНА клинических. ПЛАТОН был 43 страной, 862 хаотизированный центр, основанное на двойном слепом методе, мульти-центризованное исследование которое включило 18 624 пациентов госпитализированных для ACS. Пациентам случайно давали любой аспирин плюс ticagrelor, или аспирин плюс clopidogrel, 2 antiplatelet режима. Исследование показало уменьшение 16% в риске сердечного приступа, хода, или смерти в группе принимая Ticagrelor сравненное к тем которые приняли clopidogrel. Исследование ПЛАТОНА продемонстрировало преимущества Ticagrelor для выживаемости пациентов, и в настоящее время широко порекомендовано как стратегия обработки для ACS. К тому же, в то же время оно уменьшает оперативный инфаркт миокарда и затромбирование после вживления stent, оно также не увеличивает общий риск смертоносного кровотечения и других серьезных отрицательных влияний. Ticagrelor однако имеет 2 недостатка. Во-первых, его необходимо принять два раза в день, сравненный к раз в день для clopidogrel, и secondly, оно может причинить отрицательные влияния как затруднения вдоха, значительно больше чем с последним. Свое полувыведение только 12 часа, и принятый два раза в день, проблема для пациентов с плохим соответствием. На практике, также было найдено этому около 20% из пациентов обработанных с clopidogrel не следовать их рецептами, и эти пациенты даже реже принять предписанные дозы при использовании ticagrelor. Таким образом, как быстро реверзибельное лекарство, сразу разведение вероятно увеличит риск острого затромбирования, причиняющ миокардиальные инфекцию или ход.
Описание	В декабре 2010, ticagrelor антагониста приемного устройства P2Y₁₂ (также известное как AZD6140) было одобрено в Европе для обработки острого коронарного синдрома (ACS), условия которое покрывает несколько клинических симптомов с потенциалом причинить острую миокардиальную ишемию (MI). Связи ADP к 2 purinergic приемным устройствам, приемным устройствам P2Y1 и P2Y₁₂. Действие вязки ADP к результатам приемного устройства P2Y₁₂ в активации ⅢⅡ a b/Ⅱ Ⅲ a GP b/(integrin) receptor.GP начинает и увеличивает комплексирование бляшки, которое в свою очередь приводит в образовании поперечных связей бляшек через образование волокнины и в конце концов тромба. Было найдены, что будет ингибитирование стимулирования ADP приемного устройства P2Y₁₂ эффективной стратегией для управлять atherothrombotic событиями связанными с ACS и потенциально следовать из перкутанная коронарная интервенция (PCI, вживление stent).
Химические свойства	Белое твердое тело
Инициатор	Astra-Zeneca (Великобритания)
Пользы	Ticagrelor, первый реверзибельный устный антагонист приемного устройства P2Y12, обеспечивает более быстро, большее, и более последовательное ингибитирование ADP-приемного устройства чем Clopidogrel. Использованный в обработке острых коронарных синдромов (ACS)
Пользы	Ticagrelor первый реверзибельно связывая устный антагонист приемного устройства P2Y12, также блокирует CYP2C9 и гидроксилирование 4 с IC50 μM 10,5 μM и 8,2 соответственно
Определение	ChEBI: Triazolopyrimidine которое isostere аденозина; кольцо cyclopentane подобно рибозе и азот-богатый [1,2,3] moiety пиримидина triazolo [4,5-d] походит аденин nucleobase. И АБС битор комплексирования бляшки который использован для evention p thromboembolic событий в пациентах с острым коронарным синдромом.
Фирменное наименование	Brilique и Possia в Европейском союзе
Клиническая польза	Ticagrelor, открытое и начатое AstraZeneca, антагонист приемного устройства P2Y12 аденозиндифосфата бляшки (ADP) (P2T) реверзибельный одобренный в ЕС в 2010 и запустило в Германию и Великобританию в 2011 для обработки пациентов с острыми коронарными синдромами (ACS). Оно было одобрен в США и Канаде в 2011 следовать успешном результате клинического испытания в пациентах с ACS которое показало его для того чтобы быть главно к preexisting лекарствам для уменьшения смерти должной к васкулярным причинам. Ticagrelor устное лекарство показало для пользы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (аспирином) для предохранения atherothrombotic событий во взрослых пациентах с ACS (неустойчивой ангиной, инфарктом миокарда высоты не-ST (NSTEMI), или высотой ST инфаркт миокарда (STEMI)). Не похож на свои prasugrel и clopidogrel конкурентов, которое требуют bioactivation, ticagrelor нет пролекарства и не требует в - активации vivo. Оно имеет быстрый натиск действия, относительно быстрой реверсивности, большей мощи, и последовательности экспонатов в ингибитировании бляшки. После дозировать, ticagrelor достигает Cmax в около 1,5 h, с образованием главного метаболита с equipotent внутреннеприсущей деятельностью к смеси родителя.
Химический синтез	Начальное открытие лекарства и исследования SAR были опубликованы в 2007, включая начальные заявки на патент открытия. С тех пор, несколько патентов были опубликованы с различными улучшениями сделанными для широкомасштабного синтеза лекарства. Пока молекула была синтезирована используя различные изменения общих промежуточных звен, широкомасштабные выручки подготовки через конвергентную стратегию включая соединение 3 ключевых промежуточных звен как показано в схеме ниже. Были сообщены несколько маршрутов к синтезу аминоспирта 235 cyclopentyl. Больший часть из этих маршрутов основана на реакции ацетата 238 cyclopentene с соотвествующим амином, который имеющийся на рынке. Интересно, один маршрут целясь deuterated ticagrelor использовал реакцию Diels-ольшаника nitroxide с cyclopentadiene для того чтобы включать амин в систему кольца. Самая правоподобная подготовка процесс-масштаба ключевого амина cyclopentyl необходима для ticagrelor выделена в схеме ниже. Имеющийся на рынке ацетат 238 enantiopure был прореагирован с натрием di-tert-butyloxy diimide под каталитическими palladiummediated условиями аминирования для того чтобы дать bis-Boc амид 239 в выходе 92%. Dihydroxylation cyclopentene 239 используя каталитическое tetraoxide осмия и N-метиловую N-окись морфолина (NMO) в THF/water quantatively привело в СНГ-диоле 240. Свободный амин был освобожен с HCl 6 n следовать на месте ketalizaion соли 241 хлоргидрата СНГ-диола в выходе 92%. Карбамат 242 Cbz количественно был синтезирован от 241 под стандартными условиями. Алкоголь 242 был обработан с t-бутоксидом калия и ацетатом bromoethyl (243), промежуточное звено эстера чего уменьшил на месте с гидридоборатом лития к алкоголю 244 в выходе 86% общем (2 шагах). Hydrogenolysis на баре 1,2 давления водопода с 5% Pd/C дало аминоспирту промежуточные 235 в выходе 83%. Этот амин (235) был смешан с щавелевой кислотой для того чтобы обеспечить соль оксалата в выходе 82%, который затем был использован для окончательного синтеза ticagrelor. Широкомасштабная подготовка ticagrelor потребовала синтез thioether 236 пиримидина dichloroamino, для которого несколько сообщенных маршрутов. Синтез начат с конструкцией барбитуровой кислоты 247 тиола (замышляйте ниже). Это промежуточное звено было сформировано от реакции этанного malonate (245) с тиомочевиной (246) в присутствии к methoxide натрия. Эти условия обеспечили соль натрия тиола 247 pyrimidone в выходе 83%, который был изолирован через фильтрацию от смеси реакции. Соль 247 после этого было прореагировано с propyliodide в водном метаноловом окисоводоподе натрия следовать HCl гасит для того чтобы обеспечить пожеланный thioether 248 в выходе 76%. Нитрование thioether 248 pyrimidinol было достигано обработкой с дымящей азотной кислотой в укусной кислоте, обеспечивая нитро pyrimidinol 249 в выходе 75%. Последующее bis-хлорирование с POCl3 преобразовало 249 к thioether 250 dichloropyrimidine в близко количественном выходе. В более предыдущем издании, выборочное уменьшение нитро thioether 250 dichloropyrimide было продемонстрировано гидрогенизацией на давлении водопода 3 баров используя катализатор 3%Pt/0.6%V/C обеспечить амино thioether 236 dichloropyrimidine внутри? выход 95%. Он также примечания это для более большой реакции кило-масштаба, выборочная гидрогенизация был выполнен с Pt/V/C (2% Pt; 1% v на катализаторе углерода) с баром 8 давления водопода дать незрелый амино thioether 236 dichloropyrimidine. Пока несколько маршрутов были описаны для подготовки промежуточного звена амина cyclopropyl 237,184-187,193-196 используемый маршрут большого диапазона описан (схема под) .195 конденсациям малоновой кислоты и difluorobenzaldehyde 3,4 (251) с пиперидином в пиридине дало кисловочные 252 в выходе 88% после кислотной работы-вверх. Хлорангидрид кислоты 253 был подготовлен используя хлорид thionyl, который был следовать эстерификацией с L-ментолом и пиридином для того чтобы дать эстер 254 Lmenthol в 93% над 2 шагами. Cyclopropanation с methylide dimethylsulfoxonium в DMSO дало пожеланный cyclopropane 255 trans внутри? выход 40% и 92% ee после рекристаллизации. Гидролиз эстера следовать реакцией с хлоридом thionyl дал хлорангидрид кислоты 257 в выходе 61% общем в 2 шагах. Хлорангидрид кислоты 257 после этого был прореагирован с азоидом натрия в присутствии к карбонату натрия и tetrabutyl бромиду аммония в biphasic смеси толуола и воды для того чтобы дать промежуточное звено азоида ацила, которое немедленно подверглось для того чтобы греть толуол для обеспечения, после кислотного workup, ключевого промежуточного амина 237 cyclopropyl в выходе 88% и 92% ee. Это enantioenriched промежуточное звено после этого было смешано с R- (-) - mandelic кислотой для того чтобы обеспечить mandelic кисловочное соль амина 237 (258). Со всеми 3 промежуточными звенами доступными от вышеупомянутых маршрутов, окончательная сборка ticagrelor была выполнена как выделено в схеме ниже. Во-первых, соль оксалата амина 235 cyclopentyl было соединено с thioether 236 dichloroaminopyrimidine в присутствии к триэтиламину и на повышенной температуре для того чтобы дать диамину промежуточные 259 в выходе 88% после кристаллизации. Диамин 259 после этого подвергся к диазотации с нитритом натрия в укусной кислоте и толуоле на ~30°C, водя к образованию триазола 260. Это промежуточное звено немедленно было прореагировано с 258 (madelic кисловочное соль амина 237 cyclopropyl) для того чтобы дать промежуточное звено 261, которое затем было принято вперед к окончательному шагу deprotection. Реакция ketal 261 со сконцентрированным HCl в метаноле и толуоле на 15°C обеспечила ticagrelor (XII) в выходе 82-90% над 3 шагами